Un tratament revoluționar pentru cancer poate fi, de asemenea, capabil să trateze și să reseteze sistemul imunitar pentru a oferi o remisiune pe termen lung sau, eventual, chiar să vindece anumite boli autoimune.
Terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR) a oferit o abordare nouă pentru tratarea cancerelor hematologice din 2017, dar există semne timpurii că aceste imunoterapii celulare ar putea fi reutilizate pentru bolile autoimune mediate de celulele B.
În septembrie anul trecut, cercetătorii din Germania au raportat că cinci pacienți cu lupus eritematos sistemic (LES), refractari la cu terapia cu celule T CAR au obținut toți remisiune fără medicamente. La momentul publicării, niciun pacient nu a recidivat timp de până la 17 luni după tratament. Autorii au descris seroconversia anticorpilor antinucleari la doi pacienți cu cea mai lungă perioadă de urmărire, „indicând că abrogarea clonelor de celule B autoimune poate duce la o corecție mai răspândită a autoimunității”, au scris cercetătorii.
Într-un alt studiu de caz publicat în iunie, cercetătorii au folosit celule CAR-T țintite CD-19 pentru a trata un bărbat de 41 de ani cu sindrom antisintetază refractar, cu miozită progresivă și boală pulmonară interstițială. La șase luni după tratament, nu au existat semne de miozită la RMN și o tomografie toracică a arătat regresia completă a alveolitei.
De atunci, două companii de biotehnologie – Cabaletta Bio din Philadelphia și Kyverna Therapeutics din Emeryville, California – au primit deja notificări rapide de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru terapia cu celule T CAR pentru LES și nefrita lupică. Bristol-Myers Squibb desfășoară, de asemenea, un studiu de fază 1 la pacienții cu LES refractar sever. Mai multe companii de biotehnologie precum și spitale din China efectuează, de asemenea, studii clinice pentru LES. Dar acesta este doar vârful aisbergului în ceea ce privește terapiile celulare pentru bolile autoimune, a spus Max Konig, MD, PhD , profesor asistent de medicină în divizia de reumatologie a Johns Hopkins University School of Medicine din Baltimore. „Este o perioadă incredibil de interesantă. Este fără precedent în istoria autoimunității”, a remarcat el.
O „repornire” pentru sistemul imunitar
Terapiile țintite pentru celulele B au existat încă de la începutul anilor 2000 cu medicamente precum rituximab , un medicament cu anticorpi monoclonali care vizează CD20, un antigen exprimat pe suprafața celulelor B. Celulele CAR T disponibile în prezent vizează un alt antigen de suprafață, CD19, și sunt o terapie mult mai puternică. Ambele sunt eficiente la epuizarea celulelor B din sânge, dar aceste celule T țintite de CD19 pot ajunge la celulele B aflate în țesuturi într-un mod în care terapiile cu anticorpi nu pot, a explicat Konig.
„Dacă aveți un pacient cu miozită, de exemplu, unde celulele B autoreactive stau în mușchiul inflamat, sau un pacient cu poliartrită reumatoidă, unde aveți celule B relevante pentru boală în țesuturi greu accesibile, cum ar fi cele sinoviale, acele celule sunt mult mai greu de epuizat cu un anticorp, în comparație cu o celulă T care a evoluat pentru a supraveghea și a ucide în mod eficient în toate țesuturile”, a explicat el.
În acest proces, celulele T sunt colectate de la pacienți prin leucafereză și apoi reproiectate pentru a exprima receptorii de antigen himeric. Cu câteva zile înainte ca aceste celule T modificate să fie infuzate înapoi în pacient, pacienților li se administrează un regim de chimioterapie cu doze mici (limfodepleție) pentru a ajuta la creșterea eficacității terapiei. Perfuzia unică se administrează în general pe bază de spitalizare, iar pacienții sunt apoi monitorizați în spital pentru efecte secundare.
Odată ce celulele B sunt epuizate, simptomele bolii se îmbunătățesc. Dar în studiile de caz publicate până în prezent, odată ce celulele B reapar, ele sunt naive și nu mai produc celule B autoreactive.
Dr Carl June: „Poate că este ca o tabula rasa: ștergi [celulele B] și începi cu o piesă curată. Apoi, sistemul imunitar se repornește și acum funcționează corect, în timp ce înainte era stricat”, a spus Carl June., MD, care conduce Centrul pentru Imunoterapii Celulare la Școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania. June și echipa sa de cercetare au condus dezvoltarea de terapii cu celule T CAR pentru cancerele hematologice. Descoperirile sugerează că autoanticorpii „s-ar putea să nu fie conectați la sistemul imunitar”, a spus el. Dar Konig a subliniat că suntem încă în primele etape ale studiilor clinice și sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege siguranța și eficacitatea acestor terapii.
„Există un zgomot incredibil în jurul celulelor CAR T în acest moment în reumatologie, ceea ce este grozav pentru că eu cred că acolo este viitorul”, a spus el. „Dar mai trebuie să învățăm cum să aplicăm în mod corespunzător aceste terapii în studii randomizate, controlate”. Până acum, dovezile din spatele terapiilor cu celule CAR T CD19 în bolile autoimune provin din studii de caz și studii de fază 1 pe un număr foarte mic de pacienți selectați. (Viitoarele studii Cabaletta și Kyverna în lupus vor fi, de asemenea, mici, constând din câte 12 pacienți fiecare.)
Riscurile terapiei intensive
Dar, în timp ce aceste terapii sunt promițătoare, procesul este foarte intens. Regimul de limfodepleție crește riscul de infecție și pacienții sunt de obicei internați timp de o săptămână sau mai mult după perfuzie pentru monitorizarea toxicității. Evenimentele adverse grave, cum ar fi sindromul de eliberare de citokine (CRS) pot apărea la câteva zile până la câteva săptămâni după perfuzia cu celule T. În seria de cazuri de cinci pacienți raportată în 2022, pacienții au fost internați timp de 10 zile după tratament.
Pacientul cu sindrom antisintetază, precum și trei din cinci pacienți din studiul seriei de cazuri cu LES au prezentat CRS ușor după perfuzie. Pacienții prezintă, de asemenea, un risc ridicat de infecție, deoarece celulele T proiectate vizează toate celulele B, nu doar celulele imune autoreactive.
Incapacitatea de a face diferenta dintre celulele imune care cauzează boli și cele protectoare este o problemă pentru toate medicamentele disponibile în prezent pentru tratarea bolilor autoimune, a spus Konig. Dar oamenii de știință lucrează deja la cum să facă aceste terapii celulare puternice mai sigure și mai precise.
Alternative la terapiile standard CAR T-Cell
Proiectarea celulelor T cu ARN este o nouă abordare pentru a limita efectele secundare și toxicitatea terapiei cu celule CAR T, a spus Chris Jewell, PhD, director științific la Cartesian Therapeutics, o companie de biotehnologie cu sediul în Gaithersburg, Maryland. Terapia cu celule CAR T ARN (rCAR-T) a companiei – numită DESCARTES-08 – se află în fază 2 a studiilor clinice pentru tratamentul miasteniei gravis. Odată ce aceste celule rCAR-T sunt perfuzate la pacienți, pe măsură ce se divid, ARN-ul se descompune în mod natural, a explicat el, ceea ce înseamnă că după un anumit punct, CAR nu mai este exprimat.
DESCARTES-08 vizează antigenul de maturare a celulelor B (BCMA), care sunt exprimate în principal pe celulele plasmatice, mai degrabă decât pe toate celulele B, a spus Jewell. „Țintind BCMA, avem de fapt un profil mai selectiv”, a explicat el. „Țintim celulele responsabile in primul rând de patogenitate; multe celule plasmatice – cum ar fi celulele plasmatice cu viață lungă – iau, de asemenea, mult timp pentru a se repopula. De asemenea, această terapie nu necesită limfodepleție înainte de perfuzie și poate fi făcută în ambulatoriu. Terapia se administrează în perfuzii multiple, o dată pe săptămână.
În cel mai recent studiu clinic, pacienții cu miastenia gravis au primit șase perfuzii pe parcursul a 6 săptămâni și au prezentat scăderi notabile ale scalei de severitate a miasteniei gravis până la 9 luni de urmărire.
Dr Leonard Dragone
În timp ce terapiile standard cu celule T CAR aflate în investigație clinică până în prezent folosesc toate celulele T efectoare, celulele T de reglementare (Tregs) pot fi, de asemenea, proiectate pentru a viza bolile autoimune. Abata Therapeutics, cu sediul în Boston, utilizează această abordare pentru terapii pentru scleroza multiplă progresivă și diabetul de tip 1. Aceste Tregs concepute exprimă un receptor de celule T (TCR) care recunoaște antigenele specifice țesutului și suprimă inflamația la locul bolii. „Terapiile celulare bazate pe Treg valorifică cu adevărat puterea naturală a celulelor reglatoare pentru a reseta toleranța imunitară și pentru a recalibra sistemul imunitar”, a spus directorul lor medical Leonard Dragone, MD, PhD. Aceste terapii sunt derivate din celule diferențiate terminal, care au capacitatea limitată de a produce citokine proinflamatorii, inclusiv interleukina-2 sau interferonul gamma, a explicat Dragone. „CRS este dificil de imaginat la produsele Treg proiectate și nu au fost observat în nicio experiență clinică cu Treg policlonale”, a spus el.
De asemenea, această abordare nu necesită limfodepleție înainte de tratament. Terapia celulară Treg a companiei pentru SM progresivă se află în prezent în studii investigaționale noi care permit utilizarea medicamentelor și își propune să dozeze primii pacienți în 2024.
Imunoterapie de precizie
Pentru bolile autoimune determinate de celulele B în care autoanticorpul este cunoscut, cercetătorii au început să reproiecteze celulele T pentru a recunoaște numai celulele B autoreactive. În timp ce celulele CAR T CD19 acționează mai mult ca un baros, aceste imunoterapii celulare de precizie sunt „ca o lovitură de bisturiu”, a spus June.
„Abordarea receptorului de autoanticorpi himeric (CAAR) vizează autoanticorpii care sunt exprimați doar pe suprafața celulelor B autoimune și nu sunt exprimați pe celulele B normale, ceea ce în mod ideal ar trebui să conducă la țintirea cu precizie doar a celulelor care cauzează boli autoimune”, a explicat Aimee Payne, MD, PhD , profesor de dermatologie și director al Penn Clinical Autoimmunity Center of Excellence de la Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia. Ea și echipa ei de cercetare au folosit această abordare pentru a dezvolta un tratament pentru pemfigusul vulgar al mucoasei, o boală autoimună membranelor mucoase cu apariția de vezicule, determinată de autoanticorpi împotriva desmogleinei 3. „Standardul actual de îngrijire pentru pemfigus este tratarea cu steroizi și rituximab, o terapie prin perfuzie. care duce la epuizarea globală, dar temporară, a celulelor B”, a spus ea. „Prin exprimarea desmogleinei 3 (DSG3) pe suprafața terapiei cu celule T CAAR, țintim doar celulele B anti-DSG3 care provoacă boli în pemfigusul vulgar al mucoasei și protejăm celulele B sănătoase”.
Terapia – numită DSG3-CAART – este dezvoltată de Cabaletta Bio și se află acum în faza 1 de studii clinice. Abordarea este, de asemenea, investigată pentru a trata anumite tipuri de miastenia gravis și nefropatia membranoasă . Laboratorul lui Max Konig de la Johns Hopkins a dezvoltat, și acum explorează o nouă abordare de imunoterapie celulară de precizie, terapia cu celule T autoantigen-T himeric (CATCR), pentru a trata sindromul antifosfolipidic, care se află în stadii preclinice . În această abordare, Konig și echipa sa „reproiectează receptorul natural al celulei T pentru a ucide selectiv celulele B care cauzează boli care conduc sindromul antifosfolipidic”, a explicat el. El anticipează că terapiile cu celule T CD19 CAR în prezent aflate în studiile clinice vor ajuta la deschiderea drumului pentru această nouă generație de terapii celulare de precizie. Scopul final al acestor terapii, a spus el, este de a decupla potența terapeutică de riscul de infecție. „Acesta este într-adevăr Sfântul Graal al tratamentului bolilor autoimune. Este atrăgător de aproape, dar nu suntem încă acolo”. Sursa articol:
Sursa: www.medscape.com